Cell:颠覆认知!胚胎发育竟缺不了“垃圾 DNA”

在人体的基因组内,仅有大约 1% 的 DNA 编码了蛋白质,而剩下 99% 的 DNA 究竟有啥用,也引起了长期以来的争论。经过过去十多年的研究,人们已经达成了一定的共识:许多非编码 DNA 有重要的调控作用,另一些 DNA 则像是演化过程中留下来的“垃圾”,只是细胞懒得把它们清除掉而已。

为什么这么说呢?原来我们的 DNA 里有不少“跳跃基因”,它们看上去是病毒遗留下的产物,能从基因组的一个地方“跳”到另一个地方。有些“跳跃基因”甚至可以在基因组里“跳”上成百上千次,要把它们剔除出基因组可不是一件容易的事儿。幸好,其中的大部分基因序列都会保持“沉默”,不会在细胞里产生混乱。但仍然有一些不安分的“跳跃基因”会在细胞里搞事,干扰正常的生理活动,甚至引发癌症!

可以想象,当加州大学旧金山分校(UCSF)的研究人员们发现胚胎干细胞和早期胚胎中有大量“跳跃基因”表达时,他们的内心一定充满了不解。

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▲LINE1 在胚胎干细胞的细胞核中大量表达(图片来源:《细胞》)

“用常规的眼光看,这些早期胚胎简直是在玩火!”该研究的负责人 Miguel Ramalho-Santos 教授说道:“这一点都不合理。”

Ramalho-Santos 教授团队发现的是一种叫做 LINE1 的“跳跃基因”。它在基因组里是最普遍的“垃圾 DNA”类型,一般被认为具有致病风险。

这个意外发现立刻引起了科学家们的兴趣。该研究的第一作者 Michelle Percharde 博士当时刚加入实验室不久,并着手研究这个看似不可思议的现象。“当我看到发育中的细胞里,细胞核中竟然有 LINE1 的 RNA,就想到它们一定有着什么作用,” Percharde 博士说道:“不然,为什么你的细胞会产生那么多没有功能,甚至可能带来危险的 RNA 呢?”

为了了解 LINE1 的作用,研究人员们设计了一个简单的实验——他们在小鼠的胚胎干细胞中清除了 LINE1 的 RNA,想了解这会带来什么样的后果。而实验数据让他们大为惊讶!缺乏 LINE1 的胚胎干细胞,其基因表达模式发生了重大的改变,变回了受精卵刚刚分裂一次后的模样。与这个结果一致,当受精卵中缺乏 LINE1 时,它竟也只能分裂一次,无法突破两个细胞的阶段。

“当我们移除 LINE1 的 RNA,并看到这些细胞的改变时,才恍然大悟。这说明我们在正确的道路上。” Percharde 博士评论道。

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▲LINE1 在胚胎发育中扮演了不可或缺的作用(图片来源:《细胞》)

后续研究发现,LINE1 并不会在基因组里随便跳来跳去。相反,它的 RNA 会被困在细胞核中,与基因调控蛋白形成一个复合体,而这个复合体在胚胎发育中有着关键作用。只有它生效,才能让胚胎发育超越“双细胞”这一阶段,往下发展。

这项颠覆性的研究,今日在线发表在了顶尖学术期刊《细胞》上。

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▲本研究今日在线发表在了《细胞》上(图片来源:《细胞》)

“这些基因有数十亿年的历史,成为基因组中的主流,也是数亿年前的事了。我不禁在想,是不是把 1.5% 编码蛋白质的基因称为‘搭便车的’会更公平一些,” Ramalho-Santos 教授说:“现在我们知道早期胚胎尽管在玩火,但一切均经过了严密的计算。这可能是对发育非常重要的调控。”

“科学家们在编码蛋白的基因上做了大量工作,但它们只占了基因组不到 2%,而转座子(即跳跃基因)占了基因组的近 50%!” Percharde 博士补充说道:“能揭示这些元素在发育和疾病中的作用,让我感到很兴奋!”

自科学诞生以来,人类一次又一次地推翻自己的结论,对教科书进行了一次又一次的改写。这些颠覆表明了我们对自然的认识又加深了一层。或许这就是科学的魅力所在吧。

本文题图来自 Ramalho-Santos Lab

参考资料:

[1] A LINE1-Nucleolin Partnership Regulates Early Development and ESC Identity

[2] Not junk: 'Jumping gene' is critical for early embryo

本文转载自: 学术经纬

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