Esperion 降脂药发现疑似安全隐患

【新闻事件】:今天 Esperion 公布了其降脂药 bempedoic acid(BA)的一个三期临床试验结果。虽然总的来说这是一个成功的试验,但因疗效一般、出现疑似安全隐患令 ESPR 股票下滑 35%。这个试验比较在他汀背景上 BA 与安慰剂对 LDL 的影响,结果 BA 比安慰剂多降低 20% 的 LDL,这个疗效比 PCSK9 抑制剂差很多。更重要的是用药组比对照组死亡率高 3 倍,虽然两组死亡人数都很少、差别没有达到统计显著,但 ESPR 还是损失 1 / 3 市值。

【药源解析】:BA 号称是一个前药,被乙酰辅酶化后是 ACL 抑制剂和 AMPK 激动剂,但这个机理可能不是最可靠,这是一个开发风险。如果机理不清,那么出现今天这种模糊的安全性问题就难以解释和评估潜在风险,而投资者对药物的模棱两可一般态度非常明确。同样如果发现意外疗效也难以判断是否值得跟踪,如今年初 BA 还出人意料地降低 33% 高敏 C 反应蛋白(hsCRP),但这是随机事件还是真正疗效现在难以判断。如果机理清楚这些意外安全性、疗效观测都更容易定义,当然即使机理清楚小分子药物也还有选择性问题,脱靶活性更加难以定义。BA 曾经因为干扰 PPAR 被 FDA 叫停临床实验,肝毒性一直是个疑问。虽然今天公布的死亡原因包括癌症、心血管、消化系统、中枢,似乎与降脂无关,但 FDA 还是可能会要求 ESPR 做一个更大的临床试验去彻底排除安全隐患,导致上市时间延迟。

BA 已经完成几个三期临床,如果今年 9 月的另一个三期临床达到终点准备明年申请上市。现在因为降脂药种类繁多,至少四个降脂(HMGCoA 还原酶抑制剂、CETPi、PCSK9i、胆固醇吸收抑制剂)机理显示心血管收益,所以 BA 在没有 CVOT 数据前是否能上市还存疑。前年 Esperion 曾经宣布 FDA 不需 CVOT 即可上市 BA,但一个月后又说可能还需要心血管数据。后来又说有与 FDA 谈话记录为证不需要 CVOT 即可上市,但 FDA 未置可否。在现在的市场环境下即使 BA 上市也将面临残酷竞争。他汀和依折麦布都已专利过期,赛诺菲最近宣布将把 Praluent 价格降到每年 4 - 8 千美元,这与 BA 宣布的价格相近。Alnylam 还有一个皮下注射一针管半年的 PCSK9 RNA 干扰药物 ALN-PCS 在晚期开发中。

降脂药曾经是最大的药物市场之一,ESPR 的创始人就是当年立普妥的发明人 Roger Newton。但是这个市场经过 30 年的狂轰滥炸已经接近饱和,新药进入的边际递减效应明显。尤其是 PSCK9 的强力降脂活性令其它新产品生存空间有限,想在这个市场赚钱很不容易。ESPR 总是强调一日一次口服的优势,但默沙东的口服降脂药 Anacetrapib 即便显示心血管收益但也放弃上市,而诺和诺德的注射 GLP 激动剂表现也优于口服竞争药物。这说明疗效和安全性是最核心竞争力,使用方便性只有在特殊情况下如眼底疾病药物对竞争才会起到一定作用,现在的皮下注射技术令胰岛素这样长期使用的药物都负担不大。

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