年化发作率降低 93%,在研 RNAi 疗法 2 期结果喜人

Alnylam Pharmaceuticals 日前公布了 Givosiran 的 1 期和 2 期开放标签扩展(OLE)研究的最新结果。Givosiran 是一种靶向氨基乙酰丙酸合成酶 1(ALAS1)的在研 RNAi 治疗剂,用于治疗急性肝卟啉症(AHPs)。

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急性肝卟啉病(AHPs)是一类罕见的遗传性疾病,其特征是可能危及生命的疾病发作,并且有许多对患者日常机能和生活质量造成负面影响的慢性衰弱症状。AHP 由四种亚型组成,每种亚型都由肝脏中血红素生物合成途径的某种酶的缺陷而引起的:急性间歇性卟啉症(AIP),遗传性粪卟啉病(HCP),卟啉病(VP)和 ALAD 缺乏性卟啉病(ADP)。这些缺陷导致神经毒性血红素中间体氨基乙酰丙酸(ALA)和胆色素原(PBG)的积累,ALA 被认为是造成发病和持续症状之间主要的神经毒性中间体。AHPs 的常见症状包括严重的、弥漫性腹痛,虚弱,恶心和疲劳。目前,还没有获批的用于预防衰弱发作和治疗疾病慢性症状的治疗方法。

Givosiran 是一种靶向氨基乙酰丙酸合成酶 1(ALAS1)的 RNAi 治疗剂,用于治疗急性肝卟啉病(AHPs)。Givosiran 的每月给药可持续显著降低诱导的肝 ALAS1 水平,从而将神经毒性血红素中间体、氨基乙酰丙酸(ALA)和胆色素原(PBG)降至接近正常水平。通过减少这些中间体的积累,givosiran 有可能预防或显著减少严重和威胁生命的发作,控制慢性症状,并减轻疾病负担。

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▲Alnylam Pharmaceuticals 公司的研发管线(图片来源:Alnylam Pharmaceuticals 官方网站)

在随机,双盲,安慰剂对照的 1 期研究中,每月接受 Givosiran 治疗的患者尿亚氨基乙酰丙酸(ALA)降低 80% 以上,疾病生物标志物和平均年化卟啉症发作率降低 75% 以上。

在 OLE 的 2 期研究中,接受延长 givosiran 给药治疗的患者维持了较好的治疗效果,整个 1 期和 OLE 研究的总治疗时间达 22 个月。在 1 期研究中接受 givosiran 治疗并在 OLE 研究中继续使用 givosiran 的患者(N=12),所观察到的年化发作率(AAR)平均降低 93%,年化的氯化血红素(hemin)使用率为 94%。

Alnylam 公司 givosiran 项目副总裁兼总经理 Akin Akinc 先生说:“我们认为 givosiran 的这些研究结果非常令人鼓舞,其减少的尿亚氨基乙酰丙酸(ALA)、卟啉症发作率和长达近两年的氯化血红素(hemin)给药管理都具有临床意义。我们也相信,新的数据支持使用每月给药方案,以持续减少 ALAS1 mRNA 和尿 ALA,提高临床活性。总之,我们认为 givosiran 的临床数据和整体安全性,将加速其 3 期临床试验的进行。”

德克萨斯大学医学分校(University of Texas Medical Branch)Karl Anderson 博士说:“急性肝卟啉病是一种超罕见的遗传性疾病,这种疾病的患者遭受潜在的、威胁生命的神经内脏发病,需要经常性的紧急护理和住院治疗,并且经常发生衰弱的慢性症状。这是一种沉重的疾病负担,诊断历程艰辛,患者的生活质量急剧下降。毫无疑问,这迫切需要新型疗法,通过预防发病,解决这种疾病的慢性症状,减轻总体负担,从而为这些患者带来新的治疗希望。我相信所公布的 givosiran 结果令人鼓舞,医学界期待正在进行的关键 3 期临床研究结果。”

我们祝愿 givosiran 的试验顺利,早日上市,为患者带来治疗希望,提高生活质量。

参考资料:

[1] Alnylam Pharmaceuticals 官网

[2] Alnylam flags looming FDA application for givosiran, adding another round of stellar efficacy data from early study

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