PD- 1 之赤壁之战

【新闻事件】:今天在芝加哥召开的 AACR 年会上默沙东和施贵宝分别公布了 Keytruda 与培美曲塞 / 铂类药物组合、Opdivo 与 Yervoy 组合与标准化疗比较在一线肺癌的三期临床结果,同时这两项研究也在《新英格兰医学杂志》发表。这两个分别叫做 KN189 和 CM227 的顶级分析结果都在年初公布,但投资者并不知道详细数据。KN189 显示加入 Keytruda 比单独使用化疗降低 51% 死亡风险,而且 PD-L1 高中低三组都受益、HR 分别为 0.42、0.55、0.59。这个组合在整体病人降低 47% 复发风险。CM227 的两个主要终点是 TMB>10/MB 组患者的 PFS 和 PD-L1 高低组的 OS。在 TMB>10 人群 O、Y 组合(也称 NIPI 组合)降低 21% 死亡风险、42% 复发风险。虽然 CM227 也是成功试验,但投资者认为综合结果不如 KN189。受此消息影响,默沙东上扬近 3%、施贵宝下滑近 8%。

【药源解析】:这两个试验招募人群和试验设计有诸多不同。KN189 只招募非鳞癌、没有按 TMB 分组、而且允许对照组进展后交叉用药,而 CM227 包括鳞癌和非鳞癌、PFS 用 TMB 分层、OS 按 PD-L1 分层、进展后不允许交叉用药。另外因为不是同一试验所以病人基线可能存在其它区分,所以不能说明 NIPI 比 Keytruda/ 化疗组合差。但是这两个组合可能永远不会头对头比较,医生使用药物时只能根据已有信息,这令 NIPI 组合处于不利位置。

除了数字上的疗效差异,CM227 还有几个不利因素。这个试验最初设计并未用 TMB 分层,虽然在揭盲前得到 FDA 恩准改变设计、但这种做法得到的数据在过去难以作为产品上市根据。TMB>10/MB 是个缺少根据的选择因为通用高 TMB 阈值设在 20,施贵宝这样选择可能是为了最大化适用人群。CM227 的一个二级终点是比较 Opdivo 单方与化疗比较,这个终点的人群选在 TMB>13/MB,这就更令人匪夷所思。虽然 PFS 是按 TMB 分层、但 OS 却按 PD-L1 分层,这也遭到一些质疑。TMB 如果真能预测应答那么 OS 也应该按这个标记分组。TMB 虽然现在看比较可靠,但还需要进一步确证。即使 NIPI 组合根据这个试验可以上市在真实世界,使用中也面临一些挑战。现在肺癌有近 30 种常见变异,而这些变异不大可能免疫原性都一样,所以变异数量固然重要但是哪些变异可能更重要。测量这些变异不仅比测 PD-L1 贵很多(估计 10 倍),更主要的是测试变异需要更长时间,据估计需要 2 - 6 周,这对于晚期肺癌患者治疗是个障碍。

Opdivo 在这个人群缺少单方活性也是一个不利因素。最近 KN042 显示 Keytruda 比化疗在 PD-L1>1% 的一线肺癌患者延长总生存期,但 Opdivo 现在尚未显示单方优势,CM026 的亚组分析显示 Opdivo 单方在 PD-L1 高表达人群也无生存优势。Yervoy 也没有肺癌单方优势,所以 NIPI 组合将面临更严格的审查。虽然 CM227 通过 TMB 过滤达到 PFS 终点,比阿斯列康的同类组合好一点,但现在尚未 OS 数据,如果不能显示 OS 优势将面临严重挑战。另外 Yervoy 价格很高、但毒性比化疗也不低,而培美曲塞即将专利过期,这也对 NIPI 不利。CM227 包括鳞癌所以如果批准人群更大,这是个优势。

施贵宝最先证明 CTLA4 和 PD- 1 抗体的临床有效性,这是一个巨大贡献、也是一个很大竞争优势,如同田径比赛提前起跑。但是 an edge isn’t forever,虽然 Opdivo 在多数适应症与 Keytruda 不相上下、但在一线肺癌这个类似赤壁之战的关键战役却表现不尽人意。现在业界对这个结果的起因莫衷一是,今天福布斯在做民调给出四种可能即试验设计、运气、结果不可靠、K 药本来好于 O 药。过两天可以从测验结果看看多数人的看法。今天也公布了另外两个 PD- 1 药物的重要试验。其中 Opdivo 在更早人群、手术前患者降低 43% 术后复发风险,而 IMpower150 的亚组分析显示 Tecentriq 在 EGFR、ALK 变异患者也显示较高活性。这些数据显示 PD- 1 药物可能令更多患者受益。

本博客所有文章如无特别注明均为原创。作者:天空网络复制或转载请以超链接形式注明转自 天空博客-网络达人聚集地
原文地址《PD- 1 之赤壁之战
分享到:更多

相关推荐

发表评论

路人甲 表情
Ctrl+Enter快速提交

网友评论(0)