vTv AD 药物不敌安慰剂

【新闻事件】:昨天 vTv 宣布其 RAGE 受体拮抗剂 Azeliragon 在一个三期临床不敌安慰剂。这个药物同时开始两个三期临床、招募相同病人,昨天公布是 A 部分结果。用药组 ADAS-Cog 分值下降 4.4、而安慰剂组下降 3.3 点,另一个终点 CDR-sb 两组都下降 1.6 点。受此消息影响 VTVT 下滑近 80%。

【药源解析】:最近从其它企业收购废弃资产的努力多以失败告终。除了今天这个,AXON 从葛兰素收购的 Intepirdine 更为著名、失败也更难看,以至于 CEO David Hung 今天已经把这段经历从简历中去掉。昨天 Menlo 从默沙东收购的 NK1 拮抗剂 serlopitant 二期临床失败,股票损失 70%。今年早些时候 Biohaven 从施贵宝收购的 CGRP 抑制剂 rimegepant 三期临床效果不佳,损失惨重。BHVN 的另一个收购产品、利鲁唑前药去年也在一个二 / 三期运动失调临床试验中不敌安慰剂。去年 Impact 从赛诺菲低价收购的 JAK2 抑制剂 Fedratinib 是个例外,也激励其它厂家重复这个奇迹,今天 Oncology Venture 从诺华获得了弃将 dovitinib。上一个诺华放弃产品被其它人成功上市的例子是肾素抑制剂 Aliskiren,虽然创新程度很高但商业表现一般。

Azeliragon 最早由 vTv 开发,2006 年被辉瑞收购。2011 年辉瑞对这个药物二期临床试验分析得出结论该药物有效机会很小,5 毫克 azeligaron 虽然在二期临床中显著改善 ADASCog 评分,但 20 毫克却引起急性认知功能退化。2015 年 vTv 又收回了这个产品,并借着股市高峰以募资 1.17 亿高调 IPO。当时就有很多人不看好这个资产,当然也有很多人对其董事长、原辉瑞总裁 Jeff Kindler 有一定偏见。Kindler 在 torcetrapib 灾难后虽然离开辉瑞,但依旧活跃在生物制药领域。除了 vTv 他还是开发辣椒素止痛药 Centrexion 的 CEO,今年年初刚融资 6700 万用于三期。

AD 是现在新药开发的重灾区,过去 15 年几乎颗粒无收,这是个非常令人不安的统计数字因为这可能说明现在 AD 药物靶点发现、确证和药物优化程序存在严重缺陷。这里面的问题不搞清楚再多投入也是肉包子打狗。当然很多其它疾病药物发现可能也不是优化程序的功劳,但至少仅凭借运气也能发现个把新药。完全可能 AD 药物评价并不比其它疾病药物更不可靠,只是能缓解 AD 的药物太少、即使发现平台分辨率差别不大但产出也明显偏低。AD 可能与其它常见疾病有某些本质不同,一个假说是 AD 由蛋白老化而不是基因变异或功能异常造成。真正治疗可能需要引入清理这些老化蛋白的新功能,当然要证实或证伪这个假说还需要很多工作。过去 20 年制药业主要围绕粉状蛋白和 Tau 来围攻 AD,但节节败退。

每次失败都要找一个替罪羊,现在的主流看法是药物干预要从出现症状之前开始、如果症状严重则更难逆转。但这个假说的科学根据并不坚实,针对早期病人虽然扩大了人群但增加了研发风险和成本。和抗衰老药物临床一样,更早干预需要更长时间跟踪、增加成本。昨天 NIH 还成立一个委员会探讨 AD 药物开发的可靠生物标记,这一是为了病人早诊断、早治疗,二是为减轻新药开发负担。现在看这个标记将是粉状蛋白和 Tau 的某种组合,类似衰老药物开发的生物年龄。虽然粉状蛋白和 Tau 足以诊断 AD,但减少这二者或其一可并不一定降低 AD 发病风险。这将是一个漫长的过程。

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