长寿不只是延长寿命,真正抗衰老的疗法原来是这样

编者按:世界上研究延缓或逆转人类老化进程的生物技术公司并不少见。然而,AgeX Therapeutics 公司的首席执行官 Michael West 博士说,增加一个人的 "健康寿命" 年限也应该属于抗衰老研究。AgeX 总部位于加利福尼亚州 Alameda(靠近旧金山),2017 年由 West 博士创立,专注于将多功能细胞相关技术应用于人类抗衰老研究和治疗年龄相关疾病。该公司的技术平台有 3 个特殊:代表了身体中超过 200 种细胞类型的多能干细胞衍生的祖细胞系 (PureStem 技术);HyStem 矩阵;以及诱导组织再生(iTR)——一种新兴的技术,旨在模仿墨西哥蝾螈的再生机制,诱导组织再生。

在 AgeX 成立之前,West 博士曾担任 AgeX 母公司 BioTime 的首席执行官,目前他还在这家生物技术公司继续担任联合 CEO。BioTime 主要研究退行性老化疾病。在此之前,他曾担任 Advanced Cell Technology(后改名为 Ocata Therapeutics)的总裁,首席执行官兼 CSO,这家公司于 2016 年被日本的 Astellas 公司收购。1990 年,West 博士还创立了 Geron 公司,他在那里创建了一个研究联盟,首次分离出人类胚胎干细胞。West 博士于 1976 年获得伦斯勒理工学院(Rensselaer Polytechnic Institute)学士学位,1982 年取得安德鲁斯大学(Andrews University)生物学硕士学位,1989 年获得贝勒医学院(Baylor College of Medicine)博士学位,主要研究细胞老化的生物学。West 博士在同行评议的科学期刊上发表了许多文章,也是《不朽的细胞:一位科学家探索解决人类衰老之谜 (Double Day,2003)》的作者。他曾在《纽约时报》、《经济学人》、CNBC 和 NBC 等多种媒体上发表过文章。

药明康德最近采访了 West 博士,他向我们分享了 AgeX 和 BioTime 两家公司的临床方向和目标,以及研究延长人类寿命的未来走向。

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药明康德:您如何定义衰老?这是一种疾病吗?或者是一组特定的疾病?

Mike West 博士:这是一个有趣的问题,不是吗?从历史上看,医学研究人员的回答是否定的,也就是说,衰老不是一种疾病。他们会说这是正常生命周期的一部分。然而,很明显,现代研究开始以一种新的视角看待衰老。我认为,这种转变的原因是我们认识到一些疾病,例如导致早衰异常 (哈钦森 - 吉尔福德综合症,Hutchinson-Gilford syndrome) 应该被称为疾病。患有早衰症的儿童有多种与正常老龄化相似的疾病,如动脉粥样硬化、脱发、骨质疏松症和中风,只是它们发生在生命的早期。尽管如此,我们还是把早衰症定义为具有多种后遗症的单一疾病。因此,同样的,许多研究人员可能没有把衰老称为一种疾病,但他们仍然把它当作一种疾病来研究,因为他们正在通过研究了解和设计出新的技术来干预这一过程。

药明康德:您公司的抗衰老技术是什么?你们如何应用这些技术?

Mike West 博士:在 AgeX Therapeutics 公司,我们正在将生殖细胞的再生潜能应用于人类衰老和与年龄相关的神经退行性疾病。我们认为有一些人类细胞不会衰老。一些被称为 "生殖细胞(germ-line)"(例如精子和卵细胞)的细胞可以逃避衰老,因此人类物种才能以一种无止境的方式代代相传。毕竟,婴儿出生时都是年轻的。此外,人类发育早期,如果受伤,组织是可以再生的。这种能力随着年龄的增长而消失。体细胞具有这两种特征 (即可以无限复制并且可以不断再生) 的动物通常不会衰老。利用现代分子生物学技术,AgeX 正在对再生生物学进行转化研究,并且独特地应用到与年龄相关的疾病上。

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药明康德:你们的技术要实现什么目标?是为了改善生活质量还是延长平均寿命?

Mike West 博士:在我担任联合首席执行官的 BioTime 公司,我们的主要目标之一就是对他人的生活产生积极的影响,这一点在我们的眼科项目 OpRegen 中尤为明显。特别提一下,OpRegen 是我们正在研究的一种视网膜色素上皮细胞替代疗法,正处于 1 /2a 期多中心临床试验阶段,用于治疗晚期、干性老年黄斑变性 (dry-AMD)。干性 AMD 占所有 AMD 病例的大约 90%,是 60 岁以上人群失明的主要原因,目前还没有批准的治疗方案。据进一步估计,目前全世界大约有 3000 万人患有这种疾病,患者最终有可能失明。

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▲治疗干性老年黄斑变性的在研药物 OpRegen(图片来源:BioTime 官网)

AMD 是一种渐进的、无痛的黄斑变质,黄斑是视网膜中心的一个小的敏感区域,提供清晰的中央视野。黄斑损伤会对识别面部、阅读和驾驶造成困难。所以回到你最初的问题,我们的技术的目标是为了改善生活质量还是延长平均寿命。我认为答案非常明确...... 如果我们能够延长人们视力完好的时间,让这些人能够享受对我们许多人而言理所当然的日常生活:读书,开车,再次看到他们的孙子玩耍,那么他们重新获得的生活质量是无法量化的。对我来说,对于我们 BioTime 来说,这是我们关注的主要目标之一。

从 AgeX 的角度来看,我相信研究人员和患者之间也存在着一种共识,即在没有相应延长健康寿命的情况下延长人类寿命并没有什么用处。换句话说,活得更久但活在日益衰老的状态不是我们想要的。因此,大多数老龄化研究人员和 AgeX 的首要任务就是改进人类的健康。但是,由于这一延伸是老龄化的根源,我们相信科学最终也将延长人类的寿命。

药明康德:怎么定义你们抗衰老技术的成功?

Mike West 博士:我的回答可能会让你惊讶。成功不在于药品获得批准,也不是产生数十亿的销售额。在 BioTime,我们认为的成功是令其他人生活产生的改变。这就是为什么我们集中在两个治疗领域:美容和眼科。我们的主要美容产品是 Renevia,它在欧洲进行的一项治疗艾滋病毒相关脂肪萎缩患者的关键性试验中达到了主要终点。

与艾滋病毒有关的脂肪萎缩是一种严重的脂肪萎缩,它会导致皮下脂肪组织的病理性损失。由此产生的面部萎缩会使人体的外表过早老化,患者可能会因为其他人的眼光感受到羞耻而害怕暴露在公共场合,从而影响自尊和生活质量。虽然在这个关键试验中达到了主要终点,但是我们知道,帮助这些患者带来的成就感对我们 BioTime 的意义要大得多。

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▲治疗艾滋病毒相关脂肪萎缩的在研药物 Renevia(图片来源:BioTime 官网)

转到我们的主要眼科项目——OpRegen,这个项目正在进行干性 AMD 治疗的临床试验。干性 AMD 占所有年龄相关性黄斑变性病例的约 90%,这是 60 岁以上人群失明的主要原因,目前还没有被批准的治疗方法。如果药物能够研发成功,获得的经济收益可以预期,但是让某些人重新恢复开车能力,重新看到他们的孙子玩耍的画面,这种改变的价值可能无法量化。

药明康德:您公司的方法和这个领域的其他公司有什么不同?

Mike West 博士:BioTime 的方法在很多方面与其他公司不同,如果有足够时间的话,我很乐意讨论这些差异。简单而言,我想举一个例子说明我们独特的方法,我们相信这种方法最终将取得成功。大多数疾病治疗方式都试图减少疾病产生的影响,而 BioTime 想实现的更像是治疗方法,而不是专注于缓解或靶向症状。

我们用的主要方法之一是多能干细胞,它能在人体内分化成为任何类型的细胞。BioTime 可以制造人体内的几乎任何细胞,我们目前已经制造了大约 200 种细胞,其中一种最有潜力的衍生细胞有可能治疗干性 AMD。这是一种细胞移植疗法,通过视网膜下注射到眼内,代替缺失和 / 或受损的 RPE 细胞。这有点类似于器官移植的方式,如肝脏或肾脏移植。回到我最初的话,我们不是专注于疾病通路——在这方面迄今为止没有疗法获得批准——我们的重点是通过替换损伤和或缺失的 RPE 细胞层,希望能够潜在地治疗这种使人衰弱的疾病。

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▲胚胎干细胞具有分化成为任何类型的体细胞的潜力(图片来源:BioTime)

如果从 AgeX 的角度来考虑这个问题,就像大多数复杂的疾病一样,衰老也有 "上游" 和 "下游" 事件,可以分别研究针对这些事件的治疗手段。以心力衰竭为例。一些研究人员针对这一年龄相关疾病的下游事件,研发能增加剩余肌细胞肌肉收缩力的药物。这个策略是有益的,但可能不会使患者收益最大化,也不一定提供最经济的解决方案,因为疾病不会自愈,反而会随着时间逐渐恶化。作为另一种选择,心力衰竭是由缺血引起的,因此可以用年轻的血管细胞重建心脏的血管支持。Agex 在治疗心力衰竭上采取了上游方法,我们有一款产品是 AgeX-vasc1,使用多能干细胞技术生成年轻的血管细胞。

药明康德:你们的商业模式与传统生物技术或医药公司是否有不同?如果有,是什么区别?

Mike West 博士:在许多方面,AgeX 技术平台利用多能干细胞的主细胞库来生产各种各样的年轻细胞,就像其他生产生物制剂的生物技术公司一样。我们的策略是制造同种异体的现成产品,这些产品可以从现有的具有永生分化能力的主细胞库中集中生产,然后通过冷藏运输到医疗机构进行移植治疗。

药明康德:你们已经建立,或者说希望建立什么样的全球合作伙伴关系?

Mike West 博士:AgeX 的技术平台应用非常广泛。使用多能干细胞可以制造任何种类的年轻细胞,用于大量疾病的再生应用。此外,我们的新兴平台——诱导组织再生 (induced Tissue Regeneration,iTR) 旨在释放人体组织的再生潜能,这些潜能通常存在于人类发育早期,随着年龄的增长而丧失。因此,它在神经退行性疾病甚至癌症方面具有巨大的应用潜力。AgeX 计划积极开展合作,在公司核心领域之外开发应用产品。这些伙伴关系可能包括简单的技术许可,以及生产或销售方面的合作。

药明康德:您公司的抗衰老技术将如何改变医疗护理?

Mike West 博士:一旦临床医生每天都清楚再生医学的全部潜能,例如,当他们看到可用于老年患者的心肌再生或帕金森病中脑功能再生的技术时,就会产生这样的需求——制造更多类似的产品来实现身体几乎每一个组织无痕再生。一些领先的研究人员认为,这项技术将影响医学的各个方面。

药明康德:基于细胞的再生疗法会挑战目前的小分子药物产业吗?

Mike West 博士:我相信有一天细胞疗法将是一个比小分子药物更大的产业。这个结论有几个原因。首先,显然我们时代最大的人口趋势是大多数主要工业化国家正在面临人口老龄化。这些国家的绝大多数医疗保健费用与慢性退行性疾病有关,在许多情况下,这些疾病有望通过再生疗法得到解决。此外,基于多能干细胞的药物不太可能被生物仿制药替代。这使得药物的潜在生命周期更长,对于制药行业来说非常有吸引力。

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