显著改善残疾,诺华拟递交多发性硬化症新药申请

今日,诺华(Novartis)公司公布了其在《柳叶刀》杂志上发表的 3 期研究 EXPAND 的全部结果。该研究评估了每日一次口服新药 siponimod(BAF312)治疗继发性进展型多发性硬化症(SPMS)的疗效。这些关键结果显示,与安慰剂相比,使用 siponimod 的 3 个月(主要终点)和 6 个月确认残疾进展风险显著降低,且在 MS 疾病活动的其它相关测量中也表现出有利结果。如果获批,siponimod 将成为首个延缓典型 SPMS 患者残疾进展的疾病缓解疗法,这些患者包括许多已经达到非复发期和高度残疾的患者。

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多发性硬化症(MS)是中枢神经系统(CNS)的一种慢性疾病,通过炎症和组织损失破坏大脑、视神经和脊髓的正常功能。MS 的进展会导致物理(例如步行)和认知(例如记忆)功能的损失增加。MS 主要有三种类型:复发缓解型 MS(RRMS),继发性进展型 MS(SPMS)和原发性进展型 MS(PPMS)。其中 SPMS 会导致进展且不可逆转的残疾,它很大程度上与复发无关,会严重影响患者进行日常活动的能力。患者通常由初始阶段的 RRMS 过渡到 SPMS,约有四分之一的 RRMS 患者最终在初始诊断的 10 年内继发 SPMS,30 年后会升至四分之三。这些患者急需有效且安全的治疗方法来延缓 SPMS 的残疾进展。

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▲Siponimod 的分子结构式(图片来源:Selleck)

Siponimod 就是这样一款潜力新药。它是一款在研鞘氨醇 -1- 磷酸(S1P)受体亚型 1 和 5(S1P1 和 S1P5)的口服选择性调节剂,可以与淋巴细胞上的 S1P1 亚受体结合,阻止其进入 MS 患者的 CNS,使其具有抗炎作用。此外,siponimod 也会进入 CNS 并与其中的 S1P5 亚受体(少突胶质细胞和星形胶质细胞)结合,并有潜力调节破坏性细胞的活性,帮助减少与 SPMS 相关的神经功能丧失。Siponimod 的受体特异性和药代动力学特性(比如与第一代 S1P 调节剂相比能更快消除)能促进治疗开始,同时提高其安全性和便利性。

此次公布的 EXPAND 研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的 3 期临床研究,比较了 siponimod 与安慰剂治疗 SPMS 患者的疗效和安全性。这是迄今在 SPMS 患者中进行的最大的随机对照研究,包括来自 31 个国家的 1651 名 SPMS 患者。在研究中,患者以 2:1 的比例随机接受每日一次 siponimod 2 mg 或安慰剂治疗,患者在开放标签的长期延长部分继续进行 siponimod 治疗。

来自 EXPAND 的完整数据显示,与安慰剂相比,siponimod 将 3 个月确认残疾进展风险显著降低了 21%(p=0.013;主要终点);疗效在许多预先设定的亚组中一致。其它临床相关的终点数据显示,与安慰剂相比,siponimod:

• 将 6 个月确认残疾进展风险降低 26%(p=0.0058)

• 将大脑体积损失率减少 23%(相对差异;12 和 24 个月的平均值,p=0.0002)

• 限制 T2 病变体积增加约 80%(12 和 24 个月的平均值,p<0.0001)

• 将年复发率(ARR)降低 55%(p<0.0001)

• 在定时 25 英尺步行测试和 MS 步行量表中没有表现出显著差异

• 证明安全性概况与 S1P 受体调节的已知效应总体一致

“今天公布的完整 EXPAND 结果显示,siponimod 可以延缓典型 SPMS 患者的残疾进展,到目前为止测试的其它方法尚未取得成功,”巴塞尔大学医院教授、EXPAND 首席研究员 Ludwig Kappos 教授说:“考虑到大多数患者在 EXPAND 开始治疗时已经患有高级残疾,这些数据更加令人印象深刻。”

“诺华公司致力于推动 MS 研究,并为患有这种复杂、虚弱疾病的 SPMS 患者开拓解决方案,”诺华公司神经科学发展部全球负责人 Danny Bar-Zohar 博士说:“关键的 EXPAND 数据为患者和医疗界提供了希望,一种急需、安全且有效的针对 SPMS 的治疗方案即将出现,这一领域的治疗选择非常稀缺。我们期待继续与监管机构合作,尽快地为这些患者带来 siponimod。”

诺华计划于 2018 年初向美国 FDA 提交 siponimod 的监管申请,并已启动了与欧洲药品管理局(EMA)的科学咨询磋商,并计划于 2018 年第三季度提交申请。

我们祝愿这款新药的上市之路顺利,尽快为饱受残疾之苦的 SPMS 患者带来疾病缓解。

参考资料:

[1] Phase III data in The Lancet show Novartis siponimod significantly improves outcomes in patients with secondary progressive MS

[2] Novartis Published Multiple Sclerosis Trial Data With Plans to File for FDA Approval

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