研究发现细胞发育讯息传递路径之间的关键连结

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科学家发现了接收细胞外讯号调控人类发育的新机制。这项研究证实了两种蛋白质 SMAD2/3 ,参与细胞内许多在先前被认为各自独立的胚胎发育成长相关讯息路径。

来自威康信托基金会的桑格研究所(the Wellcome Sanger Institute)以及英国医学研究理事会剑桥干细胞研究所(Medical Research Council Cambridge Stem Cell Institute)的研究团队,发现了人体内接收细胞外讯息并影响发育调控的新机制,SMAD2 及 SMAD3(SMAD2/3)两种蛋白质连结了先前科学家认为各自独立的几个讯息传递路径并进行调控。

SMAD2/3 除了能够调控特定基因的表现与否,团队还首次发现 SMAD2/3 可依据胚胎发育成长的阶段需求,精准调控下游基因的表现时间点。这个新发现的讯号传递路径对器官修复、免疫反应及癌症成长等需要快速反应的生理机制来说非常关键,研究成果能够启发日后这些机制的研究方法。

对正常运作的组织及细胞来说,细胞会根据细胞外生长因子(growth factors)的讯号,于正确时间点开启或关闭某些基因,而在这些细胞讯息传递路径中,SMAD2/3 蛋白质就扮演重要角色。SMAD2/3 在细胞内活化之后,能调控一系列从胚胎发育、生长乃至免疫反应以及癌细胞生长机制所需的基因开启与否。

不同细胞中,SMAD2/3 也有不同功能,可能在某些型态的细胞控制生长,但在其他种细胞负责反应环境压力。虽然已知道 SMAD2/3 能和称为转录因子(transcription factors)的特定 DNA 结合蛋白交互作用,但到目前为止,SMAD2/3 如何能参与这么多种不同的功能,仍是我们不了解的领域。

研究团队对发育中的人类多功能干细胞(pluripotent stem cells)进行研究,这种干细胞透过分化变成不同类型的组织细胞,构成人体内各种器官。研究团队分析多功能干细胞内 SMAD2/3 与其他蛋白质的交互作用,发现 SMAD2/ 3 的确会与一些转录因子结合,但也会与细胞中参与整个分子机制的蛋白质作用,协调细胞讯息传递。

在这些分子机制中,也包含了一种最近发现的称为 RNA 修饰(RNA editing)机制。当细胞需要产生特定蛋白质时,首先需要将对应的 DNA 转录为 mRNA,之后再由 mRNA 转译出该蛋白质。

RNA 修饰机制能在 RNA 产生之后进行修饰,借此改变 RNA 的稳定性并调控 RNA 产生蛋白质的时间长度。相较于在转录过程中透过抑制或活化来调控基因表现的方式,RNA 修饰能更有效率的达到基因开启或关闭效果。

在这项研究中,研究团队首次发现 SMAD2/3 能活化参与 RNA 修饰的蛋白质活性,让特定 RNA 分子变得更不稳定而更易被降解。SMAD2/3 连结了细胞信息传递与 RNA 修饰,让细胞快速开启或关闭那些参与发育过程的重要基因。

研究第一作者、剑桥干细胞研究所前博士生 Alessandro Bertero 表示,这是科学家首次了解 SMAD2/3 能影响这么多种不同机制,参与这些意料之外的不同细胞信息传递路径调控,就像瑞士刀一样同时具多项功能,将细胞内几个关键细胞讯息传递连结在一起。

由于 SMAD2/3 蛋白质会受生长因子调控,因此这些研究结果也可以进一步诠释细胞生理功能可受细胞外讯息的调控。这份论文发布在《Nature》期刊。

研究主要作者、剑桥干细胞研究所 Ludovic Vallier 博士表示,他们研究发现细胞机制透过 SMAD2/3 的调控可让细胞快速改变状态,对日后包含癌症在内的疾病研究来说有很大的帮助,因为过去研究时,各类型细胞机制常分开来讨论而非相互连结。除此之外,这些发现也将开启未来对 mRNA 剪接(mRNA processing)、DNA 修复及转录调控等研究的全新视野。

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