Eravacycline 失败第二个尿路感染三期

【新闻事件】:今天 Tetraphase 宣布其核心资产、四环素类抗生素 Eravacycline 在一个复杂尿路感染三期临床试验未能达到一级终点。这个叫做 IGNITE3 的临床试验比较 Eravacycline 与碳青霉烯类药物厄他培南在滴注结束、治愈测试两个不同治疗阶段的应答率。结果两组病人在两个阶段的应答率分别为 84.8% 对 94.8% 和 68.5% 对 74.9%,未能达到非劣效这个一级终点。受此消息影响 TTPH 收盘后暴跌 60%,市值和颠峰时比已蒸发 95%。

【药源解析】:TTPH 是以哈佛合成大佬 Andrew Myers 的全合成四环素技术为基础成立的,Myers 后来又成立了一个全合成大环内酯类抗生素公司。Eravacycline 是第一个进入三期临床的全合成四环素,但 2015 年在一个叫做 IGNITE2 的 cUTI 感染三期临床未能显示与左氧氟沙星比较的非劣效性,当天股票狂跌 80%。但是 Eravacycline 在两个腹内感染临床试验达到终点,所以仍然可能上市。另一个开发四环素抗生素的主要公司是 Paratek,上一个上市的四环素是惠氏(现辉瑞)的 Tigecycline。

尽管已有多类抗生素上市,但全球每年因为细菌感染死亡人数仍然不少。而 MRSA 作为一个社会问题已经存在一段时间,一段时间即使在医疗条件很好的美国死于 MRSA 人数也超过艾滋病,但近几年呈下降趋势。最近一类引人注目的细菌感染是艰难梭状芽孢杆菌感染(CDI),增长较为迅速而死亡率徘徊在 6 -7%。复杂尿路感染也是比较难治的感染,尤其是革兰阴性菌感染。比较而言上呼吸道感染相对容易,最近 Paratek 的四环素药物 omadacycline、Nabriva 的 pleuromutilins 类抗生素 lefamulin、Cempra 的大环内酯抗生素 solithromycin 分别在三期临床试验逼平标准疗法莫西沙星。

多数创新领域先驱与先烈、cutting edge 与 bleeding edge 之间只有一线之差,但抗生素研发却更特殊。在合成、筛选技术落后的 50、60 年代制药界都能找到多种抗生素,现在新药面对细菌青年队还经常在与老抗生素比较的非劣效试验中失败实在说不过去。虽然大规模抗生素耐药不可避免,但泛耐药菌大规模出现之前患者和支付部门对抗生素药价的容忍远低于其它致命疾病,尽管细菌感染和肿瘤的刀法不相上下。这令抗生素的开发受到主流药厂的冷落,很多高新技术未能有效进入这个领域。现在的所谓新型抗生素多是对已有药物的微小结构改造,如果出现大规模耐药这些穿马甲的新药将不堪一击。

而一旦超级耐药菌控制失控,抗生素可能成为非常赢利的行业。虽然这个时间表很难预测,但 2016 年美国已经出现首例 mcr- 1 多粘菌素耐药感染、也发生过病人对所有抗生素都耐药死亡案例,所以现在已有些药厂和科学家开始未雨绸缪。如去年罗氏与 Warp Drive Bio 合作、利用其基因组挖掘技术平台开发新型抗生素。化学家 Martin Burke 则提议一个化学登月计划,准备用 20 年时间、花 10 亿美元合成 1400 个特殊中间体,然后用自动合成仪合成 75% 的所有天然产物,而抗生素多为复杂天然产物。有识之士也纷纷提出激励新型抗生素研发的鼓励政策,如前几年宾州大学教授 Ezekiel Emanuel 提议政府出资 20 亿美元奖励新型抗生素上市,以补偿市场不成熟的损失。无论通过何种机制,开发新结构类型抗生素宜早不宜迟。

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