Science:基因组卫士 piRNA 如何发挥作用?

piRNA(Piwi-interacting RNA)被称为基因组的卫士,它与特定蛋白相互作用形成分子防御系统,来捍卫基因组的稳定性。那么,piRNA 究竟如何区分外源和内源的基因序列呢?芝加哥大学的研究人员近日找到答案并发表在《Science》杂志上。

piRNA 是一类长度约为 26-31 nt 的单链 RNA 分子,发现于 2006 年。在动物生殖系统中,它与 Piwi 蛋白一起沉默转座子,保护基因组的稳定性,被人们称作基因组的免疫系统。与免疫系统相似,piRNA 系统能够区分敌我,启动应答,并适应新的入侵者。

为了弄清楚 piRNA 是如何做到这一点的,研究人员此次探究了线虫(C. elegans)生殖细胞所产生的 piRNA。他们还想知道线虫为何有如此大量的 piRNA(超过 15,000 个)以及它们的功能是什么。

之前的研究发现,Piwi 招募一组比较小的 RNA,它们与目标序列相对应。于是,研究人员创建了一个合成的 piRNA,其序列不存在于线虫中。他们发现 piRNA 需要与部分序列接近完全匹配,但可以容忍其余部分的一些错配。他们还发现,大量的未成对的 Piwi 赋予了灵活性,使其有望靶向众多的外源基因。

接下来,研究人员想鉴定 piRNA 如何避免假阳性。他们创建了识别线虫基因的 piRNA。然而,这组 piRNA 并没有沉默或影响内源基因的功能,表明基因有 “抵抗力”。原来,内源基因有额外的重复区域(富含 A 和 T),以此作为 “自己人” 的暗号。

这项研究解释了动物如何维持生育能力。之前的研究表明,如果 Piwi 蛋白发生突变,则 piRNA 系统就无法检测将外源 DNA 元件注入生殖细胞系的病毒或转座子。这种改变将影响生育能力,最终导致物种灭绝。

同时,它还解决了一个困扰线虫研究人员多年的问题。当研究人员研究特定基因时,他们通常会加上一个标签,让蛋白表达时发出荧光。虽然这在许多细胞中起作用,但 piRNA 系统会阻断生殖细胞中这些蛋白质的生成。如今,他们能够通过小小改动,让 piRNA 不再起作用,但基因仍然能发挥功能。

这篇文章的通讯作用、芝加哥大学分子遗传学和细胞生物学的助理教授 Heng-Chi Lee 表示:“当我第一次在会议上介绍这个时,下台后有 30 多名科学家围着我请求帮助,现在他们可以利用我们的算法来研究他们感兴趣的目标。”

原文检索:

The piRNA targeting rules and the resistance to piRNA silencing in endogenous genes

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