Science 深度:连续流技术高通量优化药物合成反应条件

药物化学家近年来一直在探索连续流技术的效率优势。在近期的《科学》期刊上,辉瑞(Pfizer)的 Neal Sach 博士及其团队报道了一种基于连续流技术的自动化反应平台,每天可以完成超过 1500 次纳摩尔级别的反应筛选,并可以实现微摩尔级别的制备。该连续流系统与超高效液相色谱 - 质谱(UPLC-MS)等高通量分析相结合,实现了从设计到结果的快速转化,大大降低了前瞻性反应筛查的成本。作者还用筛选出来的条件,使用传统的流式或批式反应器验证了 50-200 毫克级的合成效率。

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连续流自动化平台

药物研究中,很难获得高不稳定性和高反应性的复杂中间体,由此引发了对亚毫克尺度上反应优化方案的需求。这篇文章中报告了基于连续流化学技术的自动化合成平台的开发。这个合成平台是由市场上可买到的元件组成的,它将快速的纳摩尔级反应筛选和微摩尔级的合成整合到一个模块单元中。为验证该系统,作者在升高的温度下以纳摩尔级别筛选了 Suzuki-Miyaura 偶联反应中的各种变量,以每 24 小时 > 1500 次反应的速率产生 5760 个反应的液相色谱 - 质谱数据点。优化条件后,通过多次注射相同的片段,该系统可以直接生产微摩尔级别的产品。

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▲连续流平台的自动取样 - 反应 - 分析平台示意图。考虑到待测的化学物质可能对空气和湿度敏感,作者将反应器组装在手套箱环境中(图片来源:《科学》)

运行反应时,用户可以选择载体溶剂,多种载体溶剂可以随时轻松切换。自动进样器将各种 1 微升的反应物、催化剂和其他试剂注入溶剂中。这一反应体积(5 微升)仅为其载体溶剂体积的约 1%,注入段到载体溶剂(500 微升)的扩散会导致足够稀释溶剂作为反应溶剂。稀释的反应段将连续流过反应器盘管,在此期间化学家们可以精确控制流速、温度、压力和停留时间。通过分馏进入 UPLC-MS 可以实时分析从反应器线圈流出来的部分,节省了离线分析时间。

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▲Suzuki-Miyaura 偶联反应模型(图片来源:《科学》)

作者团队对反应条件涉及到的 4 种溶剂,11 种催化剂,7 种碱,以及两个反应物可能带的不同活性基团的总计 5760 种反应组合进行了评估。并利用其液质联机实时分析的优势得到了产率热图。

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▲完整的可视化热图(图片来源:《科学》)

高通量、低成本,更多溶剂选择

在药物开发项目中,快速合成具有成为新疗法潜力的化合物,以及最大限度地减少花在非最佳类似物上的时间至关重要。因此,新的合成化学技术的应用可以在加速药物研发中发挥核心作用。高通量实验(HTE)和流动化学是赋能技术,以往常常处于研发过程的两端,前者进行数百个微摩尔级别的批式反应以优化条件,后者利用单一化合物在受控的温度和压力范围内进行高效批量生产。然而随着研发成本的不断升高,进一步减小用以条件优化的反应规模,集成在线高分辨率分析,拓宽溶剂选择范围等的需求也愈发明显。

作者提到,在设计这一平台时,他们特别受到了默沙东公司微量滴定板系统的启发,在那项工作中,默沙东的研究人员在 1 微升体积中的迭代反应筛选成功地优化了钯催化的 Buchwald-Hartwig 偶联:在 2.5 小时内评估了 1536 个反应,实现了纳米级的分析筛选。然而,尽管这一工作令人印象深刻,这种基于多孔板的方法还存在一些限制,例如需要非挥发性溶剂,不能加热,以避免溶剂蒸发。而辉瑞团队的这项工作利用连续流化学技术,在多孔板筛选技术的基础上,更能避免溶剂蒸发,改善混合和均匀加热,并且集成了高分辨率信息丰富的反应分析,可以生成实时分析数据。

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▲Suzuki-Miyaura 偶联反应模型的成功条件(图片来源:《科学》)

这篇描述的在 24 小时内运行超过 1500 个反应的能力与高分辨率信息丰富的反应分析基准有利地反对基于板材的技术。此外,除了生成实时分析数据之外,还有许多优点与在连续流反应相关,包括避免溶剂蒸发,改善混合和均匀加热。目前的体系是针对同质反应的分析。

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▲该系统可以扩大规模,进行相应的优化(图片来源:《科学》)

2015 年默沙东研究的领导者之一,波士顿默沙东研究实验室的 Tim Cernak 博士说,“将微型化的高通量方法转化为流化学模式,肯定会带来许多优势,例如加热和使用不同溶剂的能力。”辉瑞公司的系统要求样品反应物和催化剂具有完全的溶解性,并且 1 微升的反应物在进入更大体积的溶剂时会被稀释,Cernak 博士说:“所以挑战仍然存在,我们需要一个小型的高通量技术,可以使用多样化溶剂但仍然能达到大于 0.1M 的反应浓度,这是许多催化反应所需要的。尽管如此,目前这项工作是一个很好的例子,反应了系统性可视化运行数以千计的反的趋势。”

参考资料:

[1] A platform for automated nanomole-scale reaction screening and micromole-scale synthesis in flow (Science 2018, DOI: 10.1126/science.aap9112)

[2] Pfizer automated flow system screens 1,500 reactions per day

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